Εδώ και καιρό αποτελεί μυστήριο γιατί μια από τις πιο βασικές ανθρώπινες εμπειρίες – το αίσθημα του σωματικού πόνου – αυξομειώνεται σε ένταση κατά τη διάρκεια της ημέρας. Από τις απαρχές της ιατρικής, γιατροί και ασθενείς έχουν παρατηρήσει ότι πολλοί τύποι πόνου τείνουν να χειροτερεύουν τη νύχτα. Οι περισσότερες έρευνες μέχρι σήμερα έχουν προσπαθήσει να συνδέσουν τον αυξανόμενο νυχτερινό πόνο με τη στέρηση ύπνου ή τον διαταραγμένο ύπνο, αλλά με περιορισμένη επιτυχία.

Σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη, μια ομάδα επιστημόνων με επικεφαλής τον Claude Gronfier του Κέντρου Ερευνών Νευροεπιστήμης της Λυών στη Γαλλία έριξαν επιτέλους φως στη μεταβαλλόμενη ευαισθησία στον πόνο, υποδεικνύοντας ότι το κιρκαδιανό ρολόι μας διαμορφώνει έντονα αυτές τις μετατοπίσεις, με μια χαρακτηριστική κορύφωση και πτώση της έντασης σε διαφορετικές ώρες της ημέρας.

Ακόμη και οι άνθρωποι που δεν μπορούν να χορέψουν έχουν εσωτερικούς ρυθμούς που διαπερνούν κάθε σύστημα του σώματός τους. Γνωστές ως κιρκαδιανοί ρυθμοί, αυτές οι βιολογικές διεργασίες συντονίζουν τη δραστηριότητά τους ώστε να αυξάνονται και να μειώνονται σε ακριβείς ώρες κατά τη διάρκεια της ημέρας, καθοδηγούμενες από το εσωτερικό ρολόι του σώματος. Επηρεάζουν σχεδόν κάθε σωματικό σύστημα, ασκώντας έλεγχο «σχεδόν σε όλες τις πτυχές της φυσιολογίας και της συμπεριφοράς μας», λέει ο Lance Kriegsfeld, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Μπέρκλεϊ.

Η εργασία του Gronfier και της ομάδας του αποκάλυψε την επιρροή αυτών των ρυθμών στον πόνο, δείχνοντας ότι ένα σύντομο, επώδυνο θερμικό ερέθισμα γινόταν αντιληπτό ως πιο επώδυνο γύρω στις 3 π.μ. και λιγότερο επώδυνο περίπου στις 3 μ.μ.. «Είναι πολύ συναρπαστικό», λέει ο Nader Ghasemlou, επιστήμονας πόνου στο Πανεπιστήμιο Queens στο Kingston του Καναδά, ο οποίος δεν συμμετείχε στην έρευνα. «Είναι μία από αυτές τις μελέτες που απαντούν σε ερωτήματα που είχαμε εδώ και πολύ καιρό».

Οι αβεβαιότητες παρέμεναν τόσο καιρό, επειδή η απόδειξη ότι οτιδήποτε καθορίζεται από το εσωτερικό ρολόι του σώματος είναι δύσκολη και απαιτεί εξαντλητικό σχεδιασμό μελέτης. Οι ερευνητές πρέπει να βάλουν τους συμμετέχοντες σε ένα ελεγχόμενο εργαστηριακό περιβάλλον, όπου μπορούν να αποκλείσουν τυχόν περιβαλλοντικούς ή συμπεριφορικούς παράγοντες που θα μπορούσαν επίσης να προκαλέσουν μια ρυθμική διακύμανση. Αυτή η προσέγγιση ονομάζεται «πρωτόκολλο σταθερής ρουτίνας», όπου τα πάντα διατηρούνται σταθερά – φωτισμός, θερμοκρασία, τροφή – και είναι αδύνατο να πει κανείς τι ώρα είναι. Οι συμμετέχοντες πρέπει να παραμένουν ξαπλωμένοι σε ημι-οριζόντια θέση σε ένα αμυδρά φωτισμένο δωμάτιο για τουλάχιστον 24 ώρες. Δεν επιτρέπεται να κοιμηθούν, να φύγουν ή να σηκωθούν για να χρησιμοποιήσουν την τουαλέτα. Το φαγητό δίνεται μόνο ως μικρά σνακ κάθε ώρα. Οι συμμετέχοντες μπορούν να συνομιλούν με τα μέλη της ομάδας μελέτης, αλλά το προσωπικό απαγορεύεται αυστηρά να αναφέρει οτιδήποτε σχετικό με την ώρα. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, τίποτα στο περιβάλλον ή στη συμπεριφορά των συμμετεχόντων δεν είναι πλέον ρυθμικό, εξηγεί ο Gronfier. Έτσι, αν οι ερευνητές εντοπίσουν ένα βιολογικό μέτρο που έχει 24ωρο ρυθμό, το μοτίβο αυτό «πηγάζει από μέσα και συγκεκριμένα από το κιρκαδιανό σύστημα».

Για να αποκαλύψει τη ρυθμική φύση του πόνου, η ομάδα του Gronfier βρήκε 12 υγιείς νεαρούς άνδρες που συμφώνησαν να υποβληθούν στο πρωτόκολλο για 34 ώρες. Κάθε δύο ώρες, η ομάδα εξέταζε την ευαισθησία τους στον πόνο χρησιμοποιώντας μια συσκευή που τοποθετούνταν στο αντιβράχιο και η θερμοκρασία της αυξανόταν αργά κατά 1° Κελσίου μέχρι να αναφέρουν πόνο. Οι συμμετέχοντες συνήθως σταματούσαν τη συσκευή πριν φτάσει περίπου στους 46° Κελσίου. Οι συμμετέχοντες δοκιμάστηκαν επίσης με τη συσκευή ρυθμισμένη σε συγκεκριμένες θερμοκρασίες (42°, 44° και 46° Κελσίου) και στη συνέχεια τους ζητήθηκε να αξιολογήσουν σε μια οπτική κλίμακα το επίπεδο του πόνου που ένιωθαν.

Προτού η ομάδα μπορέσει να αναζητήσει ρυθμούς σε αυτά τα δεδομένα, έπρεπε να πάρει ένα μέτρο του ρολογιού του σώματος κάθε ατόμου. Ενώ οι ρυθμοί όλων μας ακολουθούν έναν ημερήσιο κύκλο, κάποιοι έχουν κορυφώσεις νωρίτερα ή αργότερα μέσα στην ημέρα – με αποτέλεσμα να υπάρχουν «πρωινοί τύποι», «νυχτοπούλια» και όλοι οι ενδιάμεσοι τύποι ανθρώπων. Η ομάδα το έκανε αυτό συλλέγοντας ωριαία δείγματα σάλιου για να αξιολογήσει την άνοδο της μελατονίνης, μιας ορμόνης που απελευθερώνεται περίπου δύο ώρες πριν από την κανονική ώρα ύπνου κάποιου, και στη συνέχεια χρησιμοποίησε αυτές τις πληροφορίες για να συγχρονίσει τους ρυθμούς όλων σε σχέση με ένα ενιαίο 24ωρο ρολόι. Στη συνέχεια προέκυψε ένας σαφής κύκλος πόνου. Κατά μέσο όρο, η ευαισθησία κορυφώθηκε μεταξύ 3 π.μ. και 4 π.μ. σε αυτή την τυποποιημένη μέτρηση πριν φτάσει στο χαμηλότερο σημείο της περίπου 12 ώρες αργότερα.

Η ομάδα έδειξε επίσης ότι οι ρυθμοί αυτοί ήταν συγκεκριμένοι για τα επώδυνα ερεθίσματα. Οι συμμετέχοντες εκτέλεσαν επίσης μια εργασία όπου η θερμοκρασία αυξανόταν αργά μέχρι να ανιχνεύσουν ζεστασιά, αλλά σε αυτά τα μη επώδυνα όρια, δεν υπήρχε κανένα ρυθμικό μοτίβο στην ένταση αυτού που ένιωθαν οι άνθρωποι.

«Βγάζει τόσο πολύ νόημα, και όμως είναι σχετικά μη διαισθητικό – γιατί αν ήταν τόσο προφανές, θα είχε αποδειχθεί εδώ και πολύ καιρό», λέει η Beth Darnall, διευθύντρια του Pain Relief Innovations Lab στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ. «Αυτό είναι τόσο καινούργιο, αλλά έχει τόσο μεγάλη εγκυρότητα».

Δεδομένου ότι οι συμμετέχοντες δεν είχαν τη δυνατότητα να κοιμηθούν όλη τη νύχτα, οι ερευνητές ήταν επίσης σε θέση να ξεχωρίσουν αν οι όποιες αυξήσεις στον πόνο σχετίζονταν με τη στέρηση ύπνου – η επικρατούσα θεωρία πριν από τη νέα δημοσίευση. Η ομάδα μελέτης σκέφτηκε ότι οποιαδήποτε αυξημένη ευαισθησία στον πόνο που προκαλείται από τη στέρηση ύπνου θα συσσωρευόταν σιγά-σιγά γραμμικά κατά τη διάρκεια της νύχτας, καθώς η πίεση για ύπνο αυξανόταν. Αυτό θα ερχόταν σε αντίθεση με ένα αυξανόμενο και μειούμενο μοτίβο που καθοδηγείται από το κιρκαδιανό σύστημα, και έτσι οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μαθηματική μοντελοποίηση για να δουν σε ποιο βαθμό οι αλλαγές στην αντίληψη του πόνου των συμμετεχόντων φαινόταν να εξηγούνται από μια αργή αύξηση έναντι μιας ρυθμικής αλλαγής. Τα αποτελέσματα ήταν μια εντυπωσιακή νίκη για το κιρκαδιανό σύστημα: το 80 τοις εκατό των δεδομένων μπορούσε να εξηγηθεί από την κιρκαδιανή κίνηση, ενώ μόλις το 20 τοις εκατό εξηγούνταν από το sleep drive.

«Μας εξέπληξε αυτή η αναλογία. Πράγματι, σκεφτόμουν ότι θα είχαμε πολύ μεγαλύτερο ποσοστό από το sleep drive», λέει ο Gronfier. «Αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι ο ύπνος δεν είναι σημαντικός, επειδή κάναμε τη μελέτη μας σε άτομα με πολύ καλό ύπνο». Η επανάληψη της μελέτης σε άτομα που έχουν χρόνια έλλειψη ύπνου ή κάποια διαταραχή ύπνου, προσθέτει, μπορεί να δείξει ότι η ανάγκη για ύπνο έχει πολύ μεγαλύτερο αντίκτυπο στον πόνο για κάποιους.

Θα πρέπει να επαναληφθεί η μελέτη και σε δείγμα γυναικών. Επειδή οι ορμόνες όπως τα οιστρογόνα είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τους κιρκαδιανούς ρυθμούς, είναι πιθανό οι ερευνητές να μην βρουν το ίδιο μοτίβο ρυθμικότητας του πόνου. «Βλέπουμε διαφορές φύλου κάθε φορά που κάνουμε κάτι με άνδρες και γυναίκες», λέει η Debra Skene, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Surrey στην Αγγλία, η οποία δεν συμμετείχε στην έρευνα. «Αλλά για μένα, νομίζω ότι θα έχει να κάνει με το πλάτος – ή το πόσο μεγάλη είναι αυτή η καμπύλη – δεν νομίζω ότι θα αλλάξει η ώρα που είμαστε πιο ευαίσθητοι».

Και παρόλο που η μελέτη ήταν μικρή, με δείγμα μόλις 12 ανδρών, οι ρυθμικές επιδράσεις ήταν τόσο ισχυρές που ερευνητές όπως ο Skene είναι βέβαιοι ότι η ομάδα αποκάλυψε μια πραγματική κιρκαδιανή επιρροή στον πόνο, η οποία μπορεί πλέον να μελετηθεί σε ηλικιωμένους πληθυσμούς και σε άτομα διαφορετικών εθνικοτήτων.

Στο μέλλον, ο Darnall ελπίζει ότι η μελέτη της κιρκαδιανής φύσης του πόνου που προκαλείται από παθήσεις υγείας – π.χ. καρκίνο ή έρπητα ζωστήρ – θα έχει αντίκτυπο στον τρόπο αντιμετώπισης αυτού του πόνου. «Η κιρκαδιανή παθολογία μπορεί να είναι ένας πιο σημαντικός θεραπευτικός στόχος από ό,τι έχει εκτιμηθεί μέχρι σήμερα», λέει. Ίσως είναι καλύτερο να χορηγούνται θεραπείες για τον πόνο με βάση το εσωτερικό ρολόι του σώματος και όχι με βάση αυτό που υπάρχει στον τοίχο. Αυτό είναι μόνο ένα από τα πράγματα για τα οποία πιέζουν τώρα ερευνητές όπως ο John Hogenesch, ένας βιολόγος στο Νοσοκομείο Παίδων του Σινσινάτι.

Το 2019, ο Hogenesch και οι συνάδελφοί του δημοσίευσαν μια εργασία που έδειξε ότι οι νοσοκομειακές συνταγές για φάρμακα κατά του πόνου αυξάνονται το πρωί και μειώνονται τη νύχτα. Με άλλα λόγια, το νοσοκομείο είχε τον δικό του 24ωρο ρυθμό – αλλά όχι έναν ρυθμό που να αντικατοπτρίζει με ακρίβεια τις ανάγκες των ασθενών του. «Γνωρίζουμε ότι ο πόνος αναφέρεται συχνότερα τη νύχτα, και παρά το γεγονός αυτό, ο πόνος δεν αντιμετωπιζόταν πραγματικά μέχρι την επόμενη ημέρα», λέει ο Hogenesch. Ελπίζει ότι το νέο έγγραφο από το εργαστήριο του Gronfier θα διαβαστεί από τους κλινικούς γιατρούς, οι οποίοι μπορεί στη συνέχεια να αποφασίσουν να συνταγογραφούν παυσίπονα κατά τη διάρκεια της νύχτας. Ελπίζει επίσης ότι τα ευρήματα θα ενθαρρύνουν περισσότερη έρευνα πάνω στο θέμα της διακύμανσης του πόνου.

Καθώς όμως αρχίζουν να εισρέουν περισσότερες εργασίες, δεν μπορούμε να υποθέσουμε ότι θα δείξουν ότι κάθε είδος πόνου φτάνει στο αποκορύφωμά του τη νύχτα. Ορισμένοι άνθρωποι με φλεγμονώδεις καταστάσεις πόνου, όπως οι ημικρανίες και η αρθρίτιδα, αναφέρουν περισσότερο πόνο το πρωί, οπότε είναι πιθανό η διακύμανση να εξαρτάται από τον τύπο του ιστού ή του σωματικού συστήματος που εμπλέκεται. Και φυσικά, η εξέταση διαφορετικών ομάδων ανθρώπων θα μπορούσε να αποκαλύψει μοναδικούς ρυθμούς.

Όσο για το τι προκαλεί την άνοδο και την πτώση του πόνου, οι επιστήμονες δεν είναι ακόμη σίγουροι. Υπάρχουν όμως ενδείξεις. Σχεδόν κάθε κύτταρο στο σώμα σας έχει το δικό του μοριακό ρολόι που ακούει σήματα από τον κύριο βηματοδότη στον εγκέφαλό μας. Έτσι, ο Zameel Cader, νευροεπιστήμονας και νευρολόγος στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, και οι συνάδελφοί του υπέθεσαν ότι η ποσότητα του πόνου που νιώθουμε μπορεί να οφείλεται στον ρυθμό των κυττάρων που ανιχνεύουν τον πόνο. Μια πρόσφατη προδημοσίευση (ένα πρώιμο κομμάτι της έρευνας που περιμένει ακόμη την αναθεώρηση από ανεξάρτητους επιστήμονες) από το εργαστήριό του υποστηρίζει αυτό – οι διακυμάνσεις του πόνου σε διάστημα 24 ωρών σε ποντίκια αποδείχθηκε ότι βασίζονται στα μοριακά ρολόγια που βρίσκονται στα νευρικά κύτταρα που ενεργοποιούνται από ένα επώδυνο ερέθισμα. Όταν χρησιμοποίησαν μια τεχνική που διέγραψε τα μοριακά ρολόγια στα περιφερικά νευρικά κύτταρα των ποντικών, τα επίπεδα πόνου των τρωκτικών ήταν σταθερά καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας.

Ίσως το μεγαλύτερο συμπέρασμα προς το παρόν είναι ότι όποτε χτυπάει ο πόνος, ο ρόλος του κιρκαδιανού συστήματος σημαίνει ότι ό,τι ανεβαίνει πρέπει να κατεβαίνει. Στο αργό τρενάκι του οδοστρώματος της αντίληψης του πόνου, μπορεί να είστε μόλις λίγες ώρες μακριά από την ανακούφιση χωρίς να πάρετε ούτε ένα χάπι. Από την άλλη πλευρά, μπορεί να πρόκειται και να χειροτερέψει.