Τον περασμένο Αύγουστο, ο KJ Muldoon γεννήθηκε με μια δυνητικά θανατηφόρα γενετική διαταραχή. Μόλις έξι μήνες αργότερα έλαβε μια θεραπεία με Crispr σχεδιασμένη αποκλειστικά για εκείνον. Ο Muldoon πάσχει από μια σπάνια διαταραχή γνωστή ως ανεπάρκεια CPS1, η οποία προκαλεί επικίνδυνα υψηλά επίπεδα αμμωνίας στο αίμα. Περίπου τα μισά μωρά που γεννιούνται με αυτήν πεθαίνουν σε πρώιμη ηλικία. Οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές —μια εξαιρετικά περιοριστική δίαιτα και μεταμόσχευση ήπατος— δεν είναι ιδανικές. Mία ομάδα στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφεια και στο Penn Medicine κατάφερε να παρακάμψει το συνήθως πολυετές χρονοδιάγραμμα ανάπτυξης φαρμάκων και να χρησιμοποιήσει την τεχνολογία Crispr για να δημιουργήσει μια εξατομικευμένη θεραπεία για τον KJ μέσα σε λίγους μήνες. 

«Είχαμε έναν ασθενή που αντιμετώπιζε μια εξαιρετικά καταστροφική πρόγνωση» υποστηρίζει ο Kiran Musunuru, καθηγητής “μεταφραστικής” έρευνας στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια και στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας, ο οποίος ήταν μέλος της ομάδας που ανέπτυξε τη θεραπεία του KJ. 

Όταν γεννήθηκε ο KJ, οι μύες του ήταν άκαμπτοι, ήταν ληθαργικός και δεν έτρωγε. Μετά από τρεις δόσεις της εξατομικευμένης θεραπείας του, ο KJ άρχισε να επιτυγχάνει αναπτυξιακά ορόσημα που οι γονείς του δεν περίμεναν ποτέ να δουν. Τώρα μπορεί να τρώει ορισμένες τροφές και να κάθεται όρθιος μόνος του. «Πραγματικά έχει σημειώσει τεράστια πρόοδο» τονίζει ο πατέρας του, Κάιλ Μαλντούν. 

Η περίπτωση του KJ περιγράφεται λεπτομερώς σε μελέτη που δημοσιεύτηκε στο The New England Journal of Medicine και παρουσιάστηκε στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας στη Νέα Ορλεάνη. Μπορεί να αποτελέσει πρότυπο για την ανάπτυξη εξατομικευμένων γονιδιακών θεραπειών για άλλους ασθενείς με σπάνιες ασθένειες που έχουν ελάχιστες ή καθόλου διαθέσιμες θεραπείες. 

Όταν το σώμα μεταβολίζει την πρωτεΐνη, παράγεται αμμωνία. Ένα ένζυμο που ονομάζεται CPS1 βοηθά στην αποβολή αυτού του τοξικού παραπροϊόντος, αλλά τα άτομα με ανεπάρκεια CPS1 δεν διαθέτουν αυτό το ένζυμο. Η υπερβολική ποσότητα αμμωνίας στο σύστημα μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη οργάνων, ακόμα και σε εγκεφαλική βλάβη ή θάνατο. 

Από τη γέννησή του, ο KJ λάμβανε ειδικά φάρμακα που μειώνουν την αμμωνία και ακολουθούσε μια διατροφή χαμηλή σε πρωτεΐνη. Μετά τη θεραπεία με το προσαρμοσμένο Crispr φάρμακο όμως, μπόρεσε να μειώσει τη δόση των φαρμάκων του και να αρχίσει να καταναλώνει περισσότερη πρωτεΐνη χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Παραμένει ακόμα στο νοσοκομείο, αλλά οι γιατροί του ελπίζουν να τον στείλουν στο σπίτι τον επόμενο μήνα περίπου. 

Τόσο οι γονείς του KJ όσο και η ιατρική του ομάδα αποφεύγουν να χαρακτηρίσουν τη θεραπεία ως ίαση, αλλά λένε ότι είναι ενθαρρυντικό να βλέπουν τη βελτίωση. «Είναι ακόμα πολύ νωρίς, επομένως θα χρειαστεί να συνεχίσουμε να παρακολουθούμε τον KJ στενά για να κατανοήσουμε πλήρως τις επιπτώσεις αυτής της θεραπείας» υποστηρίζει η Rebecca Ahrens-Nicklas, διευθύντρια του προγράμματος Gene Therapy for Inherited Metabolic Disorders στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας και αναπληρώτρια καθηγήτρια παιδιατρικής στο Penn Medicine, η οποία ηγήθηκε της προσπάθειας μαζί με τον Musunuru. Λέει ότι η θεραπεία πιθανότατα μετέτρεψε τη σοβαρή ανεπάρκεια του KJ σε μια πιο ήπια μορφή της νόσου, αλλά μπορεί να χρειάζεται να λαμβάνει φαρμακευτική αγωγή και στο μέλλον. 

Η Ahrens-Nicklas και ο Musunuru συνεργάστηκαν το 2023 για να διερευνήσουν τη δυνατότητα δημιουργίας εξατομικευμένων γονιδιακών θεραπειών για μεμονωμένους ασθενείς. Αποφάσισαν να επικεντρωθούν στις διαταραχές του κύκλου της ουρίας, μια ομάδα κληρονομικών μεταβολικών παθήσεων που επηρεάζουν την ικανότητα του σώματος να επεξεργάζεται την αμμωνία — περιλαμβάνοντας και την ανεπάρκεια CPS1. Συχνά οι ασθενείς χρειάζονται μεταμόσχευση ήπατος. Αν και η διαδικασία είναι εφικτή σε βρέφη, είναι ιατρικά πολύπλοκη. Η Ahrens-Nicklas και ο Musunuru είδαν μια ευκαιρία να βρουν μια εναλλακτική διαδρομή. 

Όταν γεννήθηκε ο KJ, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν συγκεκριμένη αλληλουχία του γονιδιώματος για να προσδιορίσουν τη γενετική μετάλλαξη που προκαλούσε τη νόσο του. Διαπιστώθηκε ότι είχε κληρονομήσει δύο διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο CPS1 — μία από κάθε γονέα. Η ομάδα επέλεξε να στοχεύσει τη μετάλλαξη που είχε αναφερθεί ξανά στο παρελθόν σε έναν άσχετο ασθενή με σοβαρή ανεπάρκεια CPS1. Η άλλη μετάλλαξη ήταν άγνωστη. 

Η ομάδα του KJ στράφηκε στην τεχνολογία Crispr, την βραβευμένη με Νόμπελ μέθοδο που μπορεί να τροποποιεί το DNA με ακρίβεια. Μέχρι στιγμής μόνο ένα φάρμακο βασισμένο στο Crispr κυκλοφορεί εμπορικά. Εγκρίθηκε στα τέλη του 2023 και αντιμετωπίζει τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και τη β-θαλασσαιμία. Άλλες θεραπείες με Crispr βρίσκονται υπό ανάπτυξη για πιο κοινές παθήσεις που επηρεάζουν δεκάδες ή και εκατοντάδες χιλιάδες ασθενείς. 

Η “γοητεία” του Crispr έγκειται στη δυνατότητά του να αντιμετωπίζει άμεσα την υποκείμενη γενετική αιτία μιας ασθένειας, αντί απλώς να μετριάζει τα συμπτώματα, όπως κάνει η συντριπτική πλειονότητα της σύγχρονης ιατρικής. Η εγκεκριμένη θεραπεία Crispr, Casgevy, χορηγείται ως μονοδοσική αγωγή. Η ομάδα από τη Φιλαδέλφεια σχεδίασε ειδικά τη θεραπεία του KJ ώστε να είναι επαναλήψιμη, για λόγους ασφαλείας, ξεκινώντας με χαμηλή δόση για να εξασφαλιστεί ότι δεν θα υπάρξουν ανεπιθύμητες παρενέργειες. 

Ο Terry Horgan, ένας 27χρονος με μυϊκή δυστροφία Duchenne πέθανε το 2022 λίγο μετά τη χορήγηση της πρώτης γνωστής εξατομικευμένης θεραπείας Crispr. Ο θάνατός του πιθανότατα οφείλεται σε αντίδραση στον ιό που χρησιμοποιήθηκε για τη μεταφορά των μορίων Crispr. 

Για τη θεραπεία του KJ, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια εκδοχή του Crispr που ονομάζεται base editing, η οποία μπορεί να αλλάξει ένα «γράμμα» στη γενετική ακολουθία σε ένα άλλο. Τα στοιχεία της τεχνολογίας base editing συσκευάστηκαν σε μικροσκοπικές φυσαλίδες, που λέγονται λιπιδικά νανοσωματίδια και χορηγήθηκαν στον KJ μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. 

Πριν όμως του χορηγηθεί, η θεραπεία δοκιμάστηκε για την ασφάλειά της σε ποντίκια και πιθήκους. Επειδή το φάρμακο δεν ήταν εγκεκριμένο, η ομάδα χρειαζόταν ειδική άδεια από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για να χρησιμοποιήσει τη θεραπεία σε μεμονωμένο ασθενή. Οι ερευνητές υπέβαλαν αίτηση στον FDA στις 14 Φεβρουαρίου και έλαβαν έγκριση στις 21 Φεβρουαρίου. Η πρώτη δόση χορηγήθηκε στον KJ στις 25 Φεβρουαρίου. 

«Οι κλινικές αποκρίσεις που περιγράφονται είναι εντυπωσιακές» υποστηρίζει ο νευρολόγος Timothy Yu από το Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης που δεν συμμετείχε στην ανάπτυξη της θεραπείας. Χαρακτηρίζει την προσέγγιση της ομάδας της Φιλαδέλφειας ως μια «πολύ προσεγμένη και ολοκληρωμένη διαδικασία από την αρχή έως το τέλος». 

Το εργαστήριο του Yu εργάζεται πάνω σε εξατομικευμένες γενετικές θεραπείες βασισμένες σε “αντινοηματικά” ολιγονουκλεοτίδια (ASOs) — μικρά μόρια που εμποδίζουν την παραγωγή συγκεκριμένων πρωτεϊνών. Ο ίδιος ανέπτυξε μια εξατομικευμένη ASO θεραπεία μέσα σε 10 μήνες για ένα κορίτσι με τη νόσο Batten, μια σπάνια και θανατηφόρα νευροεκφυλιστική διαταραχή. Η θεραπεία ονομάστηκε milasen, από το όνομα της ασθενούς, Mila. Η αγωγή βελτίωσε προσωρινά την κατάστασή της και την ποιότητα ζωής της, όμως τελικά πέθανε τον Φεβρουάριο του 2021 σε ηλικία 10 ετών. 

«Η υπερδύναμη του Crispr base editing είναι η ευρεία εφαρμογή του σε πολλούς τύπους γενετικών μεταλλάξεων. Η αχίλλειος πτέρνα του είναι ότι βρισκόμαστε ακόμη σε πολύ αρχικό στάδιο όσον αφορά την αποτελεσματική και ασφαλή μεταφορά του Crispr σε διάφορα όργανα» λέει ο Yu. Αντίθετα, τα ASOs είναι καλά εδραιωμένα για χρήση στον εγκέφαλο, τον νωτιαίο μυελό και τα μάτια — περιοχές που είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν με Crispr. 

Το Crispr έχει τη δυναμική να αντιμετωπίσει διάφορες γενετικές ασθένειες και είδη καρκίνου, αλλά η μεταφορά του στο σωστό σημείο του σώματος παραμένει πρόκληση. Το εγκεκριμένο φάρμακο Crispr, Casgevy, απαιτεί την αφαίρεση κυττάρων από τον ασθενή, την επεξεργασία τους εκτός σώματος και την επανα-εισαγωγή τους — μια δύσκολη και ακριβή διαδικασία. Ένα φάρμακο που θα μπορούσε να χορηγείται απευθείας στο σώμα θα ήταν πολύ πιο πρακτικό. Το ήπαρ είναι ένας εύκολος αρχικός στόχος επειδή τα λιπιδικά νανοσωματίδια κατευθύνονται φυσικά εκεί, αλλά μόνο ορισμένες ασθένειες μπορούν να αντιμετωπιστούν με αυτόν τον τρόπο. 

Επειδή οι διαταραχές του κύκλου της ουρίας σχετίζονται κυρίως με το ήπαρ, θα μπορούσαν να αποτελέσουν ιδανικό στόχο για εξατομικευμένες θεραπείες Crispr. «Μόλις γράψαμε ένα νέο εγχειρίδιο», λέει ο Fyodor Urnov, επιστημονικός διευθυντής του Ινστιτούτου Καινοτόμου Γονιδιωματικής του UC Berkeley, ο οποίος συνεργάστηκε στη μελέτη. 

Ο Urnov επισημαίνει ότι η περίπτωση του KJ αποδεικνύει πως οι εξατομικευμένες γενετικές θεραπείες μπορούν να παραχθούν γρήγορα και να χρησιμοποιηθούν με επιτυχία για τη θεραπεία ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση. «Αυτό θα μπορούσε να είχε αποτύχει με τόσους τρόπους. Τίποτα δεν ήταν δεδομένο». 

Η ομάδα δεν αποκάλυψε ακριβώς πόσο κόστισε η παραγωγή της θεραπείας, αλλά ο Musunuru αναφέρει ότι ήταν συγκρίσιμη με το κόστος μιας μεταμόσχευσης ήπατος — περίπου 800.000 δολάρια. Οι εταιρείες που συμμετείχαν στην παρασκευή —Aldevron, Danaher και Integrated DNA Technologies— προσέφεραν υπηρεσίες και υλικά ως χορηγία. 

«Αν και θα χρειαστεί πολλή δουλειά για να φτάσουμε εκεί, η ελπίδα μου είναι ότι κάποια μέρα κανένας ασθενής με σπάνια γενετική ασθένεια δεν θα πεθαίνει πρόωρα λόγω “ορθογραφικών λαθών” στα γονίδιά του, επειδή θα μπορούμε να τα διορθώσουμε» λέει ο Musunuru. 

*Με στοιχεία από το Wired.

 

➪ Ακολουθήστε το OLAFAQ στο Facebook, Bluesky και Instagram.